1. 全基因組從頭測(cè)序

在選擇育種歷史中，經(jīng)歷了從經(jīng)驗(yàn)育種到育種理論和方法的探索，有選擇學(xué)說，純系學(xué)說，回交育種、輪回育種、誘變育種、單粒傳、理想株型；再到標(biāo)記輔助選擇育種，探索了各種各樣的標(biāo)記，比如擴(kuò)增片段長(zhǎng)度多態(tài)性標(biāo)記輔助選擇(aflp)、微衛(wèi)星標(biāo)記輔助選擇(ssr)和單核苷酸多態(tài)性標(biāo)記輔助選擇(snp)。隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，測(cè)序的通量越來越高，成本越來越低，加之計(jì)算機(jī)運(yùn)算能力不斷提升，這為全新育種技術(shù)的發(fā)展創(chuàng)造了技術(shù)條件，興起了基因組選擇(genomicselection，gs)育種浪潮。

基因組選擇育種能有效的解決難測(cè)量性狀、運(yùn)氣成分大，耗時(shí)長(zhǎng)、技術(shù)難度高等因素的限制，加快育種的步伐。基因組選擇育種是利用覆蓋全基因組的高密度分子遺傳標(biāo)記進(jìn)行的標(biāo)記輔助選擇的一種育種方式。

目前比較出名的基因組選擇(gs)分析功能軟件是ipat軟件，ipat軟件界面比較友好，但是ipat只有三種gs模型，分別為基因組最佳線性無偏估計(jì)(gblup)、嶺回歸最佳線性無偏估計(jì)(rrblup)、貝葉斯嶺回歸(brr)。

然而，對(duì)于有快速育種需求的公司來說，現(xiàn)有的基因組選擇分析的效率低，分析結(jié)果的準(zhǔn)確性也相對(duì)較低，無法滿足需求。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的主要目的在于提供一種全基因組選擇育種的方法和裝置，以解決現(xiàn)有技術(shù)中的分析結(jié)果準(zhǔn)確性低的問題。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種全基因組選擇育種的方法，該方法包括：獲取訓(xùn)練群體中與目標(biāo)表型顯著關(guān)聯(lián)的標(biāo)記；根據(jù)訓(xùn)練群體及標(biāo)記，利用多種全基因組選擇預(yù)測(cè)模型計(jì)算育種群體中每個(gè)個(gè)體的基因組估計(jì)育種值；按照基因組估計(jì)育種值從高到低的順序，選擇在多個(gè)全基因組選擇預(yù)測(cè)模型中均排在前預(yù)定數(shù)量的個(gè)體作為育種材料。

進(jìn)一步地，多種全基因組選擇預(yù)測(cè)模型包括：基因組最佳線性無偏預(yù)測(cè)模型、嶺回歸最佳線型無偏估計(jì)模型、貝葉斯套索模型、貝葉斯a模型、貝葉斯b模型、貝葉斯c模型及貝葉斯嶺回歸模型中的至少4種。

進(jìn)一步地，多種全基因組選擇預(yù)測(cè)模型包括嶺回歸最佳線型無偏估計(jì)模型、貝葉斯套索模型、貝葉斯a模型、貝葉斯b模型、貝葉斯c模型及貝葉斯嶺回歸模型中的至少3種時(shí)，利用多種全基因組選擇預(yù)測(cè)模型計(jì)算育種群體中每個(gè)個(gè)體的基因組估計(jì)育種值包括：利用訓(xùn)練群體中的目標(biāo)表型與標(biāo)記之間的顯著關(guān)聯(lián)性，對(duì)多種全基因組選擇預(yù)測(cè)模型進(jìn)行精確度評(píng)估，得到滿足精確度要求的一個(gè)或多個(gè)全基因組選擇預(yù)測(cè)模型；利用滿足精確度要求的一個(gè)或多個(gè)全基因組選擇預(yù)測(cè)模型，計(jì)算得到各標(biāo)記的效應(yīng)值；利用各標(biāo)記的效應(yīng)值計(jì)算得到育種群體中每個(gè)個(gè)體的基因組估計(jì)育種值。

進(jìn)一步地，獲取訓(xùn)練群體中與目標(biāo)表型顯著關(guān)聯(lián)的標(biāo)記包括：對(duì)訓(xùn)練群體來源于基因芯片或基因組重測(cè)序的測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，從而獲得與目標(biāo)表型顯著關(guān)聯(lián)的標(biāo)記。

進(jìn)一步地，從測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析從而獲得與目標(biāo)表型顯著關(guān)聯(lián)的標(biāo)記包括：對(duì)測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，綜合分析表型分布分析、群體結(jié)構(gòu)分析、連鎖不平衡分析以及親緣關(guān)系分析；根據(jù)綜合分析的結(jié)果進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，從而獲得與目標(biāo)表型顯著關(guān)聯(lián)的標(biāo)記。

進(jìn)一步地，對(duì)測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，并根據(jù)綜合分析的結(jié)果進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，從而獲得與目標(biāo)表型顯著關(guān)聯(lián)的標(biāo)記包括：檢測(cè)測(cè)序數(shù)據(jù)中數(shù)量性狀的表型是否符合正態(tài)分布或者偏態(tài)分布，并剔除偏離杠桿值的極端表型；通過主成分分析或者群體結(jié)構(gòu)分析計(jì)算訓(xùn)練群體中群體結(jié)構(gòu)，并將群體結(jié)構(gòu)作為固定效應(yīng)加入全基因組關(guān)聯(lián)分析模型中；通過衰減距離對(duì)全基因組的標(biāo)記進(jìn)行連鎖不平衡過濾，去除存在多重共線性的效應(yīng)的標(biāo)記；通過計(jì)算訓(xùn)練群體中各個(gè)體間的親緣距離，并將親緣距離作為隨機(jī)效應(yīng)加入全基因組關(guān)聯(lián)分析模型；利用全基因組關(guān)聯(lián)分析模型計(jì)算數(shù)量性狀的表型中與全基因組的標(biāo)記之間的關(guān)聯(lián)性，從而選擇得到與目標(biāo)表型存在顯著關(guān)聯(lián)的標(biāo)記；優(yōu)選地，全基因組關(guān)聯(lián)分析模型為混合線性模型。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種全基因組選擇育種的裝置，該裝置包括：獲取模塊、育種值估計(jì)模塊及選擇模塊，獲取模塊用于獲取訓(xùn)練群體中與目標(biāo)表型顯著關(guān)聯(lián)的標(biāo)記；育種值估計(jì)模塊用于根據(jù)訓(xùn)練群體及標(biāo)記，利用多種全基因組選擇預(yù)測(cè)模型計(jì)算育種群體中每個(gè)個(gè)體的基因組估計(jì)育種值；選擇模塊用于按照基因組估計(jì)育種值從高到低的順序，選擇在多個(gè)全基因組選擇預(yù)測(cè)模型中均排在前預(yù)定數(shù)量的個(gè)體作為育種材料。

進(jìn)一步地，多種全基因組選擇預(yù)測(cè)模型包括：基因組最佳線性無偏預(yù)測(cè)模型、嶺回歸最佳線型無偏估計(jì)模型、貝葉斯套索模型、貝葉斯a模型、貝葉斯b模型、貝葉斯c模型及貝葉斯嶺回歸模型中的至少4種。

進(jìn)一步地，多種全基因組選擇預(yù)測(cè)模型包括嶺回歸最佳線型無偏估計(jì)模型、貝葉斯套索模型、貝葉斯a模型、貝葉斯b模型、貝葉斯c模型及貝葉斯嶺回歸模型中的至少3種時(shí)，育種值估計(jì)模塊包括：模型精確度評(píng)估模塊，用于利用訓(xùn)練群體中的目標(biāo)表型與標(biāo)記之間的顯著關(guān)聯(lián)性，對(duì)多種全基因組選擇預(yù)測(cè)模型進(jìn)行精確度評(píng)估，得到滿足精確度要求的一個(gè)或多個(gè)全基因組選擇預(yù)測(cè)模型；效應(yīng)值計(jì)算模塊，用于利用滿足精確度要求的一個(gè)或多個(gè)全基因組選擇預(yù)測(cè)模型，計(jì)算得到各標(biāo)記的效應(yīng)值；育種值估計(jì)子模塊，用于利用各標(biāo)記的效應(yīng)值計(jì)算得到育種群體中每個(gè)個(gè)體的基因組估計(jì)育種值。

進(jìn)一步地，獲取模塊包括：全基因組關(guān)聯(lián)分析模塊，用于對(duì)訓(xùn)練群體來源于基因芯片或基因組重測(cè)序的測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，從而獲得與目標(biāo)表型顯著關(guān)聯(lián)的標(biāo)記。

進(jìn)一步地，全基因組關(guān)聯(lián)分析模塊包括：綜合分析模塊，用于對(duì)測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析，綜合分析表型分布分析、群體結(jié)構(gòu)分析、連鎖不平衡分析以及親緣關(guān)系分析；全基因組關(guān)聯(lián)分析子模塊，用于根據(jù)綜合分析的結(jié)果進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析，從而獲得與目標(biāo)表型顯著關(guān)聯(lián)的標(biāo)記。

進(jìn)一步地，全基因組關(guān)聯(lián)分析模塊包括：表型分布分析模塊，用于檢測(cè)測(cè)序數(shù)據(jù)中數(shù)量性狀的表型是否符合正態(tài)分布或者偏態(tài)分布，并剔除偏離杠桿值的極端表型；群體結(jié)構(gòu)分析模塊，用于通過主成分分析或者群體結(jié)構(gòu)分析計(jì)算訓(xùn)練群體中群體結(jié)構(gòu)，并將群體結(jié)構(gòu)作為固定效應(yīng)加入全基因組關(guān)聯(lián)分析子模塊中；連鎖不平衡分析模塊，用于通過衰減距離對(duì)全基因組的標(biāo)記進(jìn)行連鎖不平衡過濾，去除存在多重共線性的效應(yīng)的標(biāo)記；親緣關(guān)系分析模塊，用于通過計(jì)算訓(xùn)練群體中各個(gè)體間的親緣距離，并將親緣距離作為隨機(jī)效應(yīng)加入全基因組關(guān)聯(lián)分析子模塊；全基因組關(guān)聯(lián)分析子模塊，用于計(jì)算數(shù)量性狀的表型中與全基因組的標(biāo)記之間的關(guān)聯(lián)性，從而選擇得到與目標(biāo)表型存在顯著關(guān)聯(lián)的標(biāo)記；優(yōu)選地，全基因組關(guān)聯(lián)分析分析子模塊為混合線性模塊。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種存儲(chǔ)介質(zhì)，存儲(chǔ)介質(zhì)包括存儲(chǔ)的程序，其中，在程序運(yùn)行時(shí)控制存儲(chǔ)介質(zhì)所在設(shè)備執(zhí)行上述任一種全基因組選擇育種的方法。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種處理器，處理器用于運(yùn)行程序，其中，程序運(yùn)行時(shí)執(zhí)行任一種全基因組選擇育種的方法。

應(yīng)用本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明綜合多個(gè)模型進(jìn)行基因組估計(jì)育種值計(jì)算，并利用多個(gè)模型結(jié)果共定位，并選擇出在所有的模型中都具有高育種值的個(gè)體作為育種材料，大大提高結(jié)果的精確性。此外，本申請(qǐng)的方法可以從多種模型中尋找出最佳模型預(yù)測(cè)最佳育種材料，從而提高了基因組選擇育種結(jié)果的準(zhǔn)確性。本發(fā)明的方法能適應(yīng)大部分的材料背景，填補(bǔ)了在超級(jí)計(jì)算機(jī)中基因組選擇分析上的空白，提高育種選擇的效應(yīng)，促進(jìn)育種的進(jìn)展。

2. 全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)分析流程

基因組拷貝數(shù)變異通常是指某個(gè)基因或某個(gè)基因區(qū)域的拷貝數(shù)在個(gè)體間的差異。測(cè)序結(jié)果中的拷貝數(shù)變異可以通過基因組測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。以下是一些常見的分析步驟：

1. 使用軟件對(duì)測(cè)序數(shù)據(jù)進(jìn)行比對(duì)，如BWA或Bowtie等，將測(cè)序reads與參考基因組比對(duì)。

2. 對(duì)比對(duì)結(jié)果進(jìn)行拷貝數(shù)變異檢測(cè)，常用的軟件包括CNVnator、DECoN、FREEC等。這些軟件會(huì)根據(jù)reads的比對(duì)情況和深度信息來檢測(cè)拷貝數(shù)變異。

3. 根據(jù)檢測(cè)結(jié)果，生成基因組拷貝數(shù)變異圖譜（copy number variation profile），可視化拷貝數(shù)變異的基因和區(qū)域。通常使用軟件如GISTIC、CONTRA等。

4. 對(duì)拷貝數(shù)變異進(jìn)行功能注釋和生物信息學(xué)分析，探究其與疾病、表型等的關(guān)聯(lián)。

需要注意的是，基因組拷貝數(shù)變異測(cè)序結(jié)果的分析需要結(jié)合臨床資料和其他生物信息學(xué)分析結(jié)果，才能作出更為準(zhǔn)確的解釋。

3. 全基因組從頭測(cè)序方法

WGS全稱為whole-genome shotgun就是全基因組鳥槍法 它的作法是把基因組直接打碎成3kb（也有地方寫的是2Kb……）左右的小片段，測(cè)序并拼接。并且，WGS在現(xiàn)在的測(cè)序項(xiàng)目中使用得越來越廣泛。例如水稻基因的測(cè)序，就是使用的WGS策略。 百科給的是基因測(cè)序的方法 是在獲得一定的遺傳及物理圖譜信息的基礎(chǔ)上，繞過bac克隆逐個(gè)排序的過程，將基因組dna分解成2kb左右的小片段進(jìn)行隨機(jī)測(cè)序，輔以一定數(shù)量的10kb的克隆和bac克隆的末端測(cè)序，利用超級(jí)計(jì)算機(jī)進(jìn)行整合進(jìn)行序列組裝

4. 全基因組測(cè)序的兩種策略

全基因組測(cè)序，即對(duì)一種生物的基因組中的全部基因進(jìn)行測(cè)序，測(cè)定其dna的堿基序列。

全基因組測(cè)序的意義是使人類從根本上認(rèn)知疾病發(fā)生的原因，做到正確的治療疾病、盡早的預(yù)防疾病。

1986年， Renato Dulbecco是最早提出人類基因組定序的科學(xué)家之一。他認(rèn)為如果能夠知道所有人類基因的序列，對(duì)於癌癥的研究將會(huì)很有幫助。美國(guó)能源部(DOE)與美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院(NIH)，分別在1986年與1987年加入人類基因組計(jì)劃。

5. 全基因組測(cè)序檢測(cè)的準(zhǔn)確率能達(dá)到多少?

腫瘤基因檢測(cè)，是針對(duì)引起腫瘤的致病突變進(jìn)行的檢測(cè)。根據(jù)檢測(cè)目的主要分為兩類：指導(dǎo)腫瘤患者的精準(zhǔn)治療，評(píng)估腫瘤患者的親屬罹患腫瘤的易感性。

腫瘤的本質(zhì)是體細(xì)胞突變累積的結(jié)果。通過二代測(cè)序技術(shù)檢測(cè)患者的腫瘤組織中含有哪些突變，確認(rèn)引起在腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮驅(qū)動(dòng)作用的突變，就可以針對(duì)性使用靶向藥物。靶向藥物相比傳統(tǒng)化療藥物具有針對(duì)性強(qiáng)，副作用小的優(yōu)點(diǎn)，可有效改善腫瘤患者的預(yù)后。靶向藥物在肺癌治療中的應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)最豐富。目前有條件的肺癌患者需要常規(guī)進(jìn)行基因檢測(cè)，有助于臨床醫(yī)生選擇個(gè)體化的醫(yī)療方案。

有一些腫瘤的遺傳性很強(qiáng)，比如卵巢癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌等。這意味著腫瘤患者的親屬也有可能發(fā)生腫瘤。最著名的例子是安吉麗娜朱莉，她的媽媽和姨媽都患有乳腺癌，提示她的家族可能存在乳腺癌致病基因。為了確認(rèn)自己是否攜帶相關(guān)致病基因，她進(jìn)行了BRCA基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)自己果然攜帶這個(gè)BRCA1基因突變。

攜帶這種基因突變并不意味著一定發(fā)生腫瘤，但是腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)要遠(yuǎn)高于一般人。因此她先后切除了乳腺和卵巢，預(yù)防乳腺癌和卵巢癌的發(fā)生。需要注意的是，進(jìn)行這種基因檢測(cè)，使用的是血液樣本。

以上只是簡(jiǎn)單介紹了腫瘤基因檢測(cè)的兩個(gè)最主要目的。實(shí)際上根據(jù)不同的檢測(cè)技術(shù)和檢測(cè)樣本，腫瘤基因檢測(cè)還可以實(shí)現(xiàn)腫瘤早期篩查和診斷，腫瘤動(dòng)態(tài)檢測(cè)，腫瘤患者預(yù)后等多種目的。腫瘤基因檢測(cè)專業(yè)性較強(qiáng)，需要配套相應(yīng)的遺傳咨詢，與臨床，實(shí)驗(yàn)室，患者三方面充分溝通，才能全面發(fā)揮腫瘤基因檢測(cè)的重要作用。